Em 1735, Carlos Miguel tornou-se duque de Meclemburgo-Strelitz após a morte de seu pai e de seus irmãos mais velhos sem descendentes. Ele governou Strelitz por mais de cinquenta anos, trabalhando para melhorar a qualidade de vida de seus súditos, apoiando a agricultura e a manufatura, entre outras atividades econômicas.
Carlos Miguel de Meclemburgo-Strelitz também foi um apoiador das artes e das ciências, tendo construído uma das primeiras galerias de arte na Alemanha em seu castelo. Ele foi instrumental na fundação da Academia de Ciências de Göttingen e da Sociedade de Literatura de Rostock. Carlos Miguel também foi um amante da música, tendo sido membro da Academia de Música de Berlim.
Durante seu reinado, Carlos Miguel também se envolveu em questões internacionais, como a Guerra dos Sete Anos entre a Prússia e a Áustria, e a coalizão contra Napoleão Bonaparte na Europa. Ele também foi um apoiador da independência americana, pois acreditava que as Treze Colônias eram povoadas por pessoas de língua alemã e que a independência dos Estados Unidos seria benéfica para a Alemanha.
Além disso, Carlos Miguel de Meclemburgo-Strelitz foi um líder religioso e filantrópico. Ele apoiou a construção de escolas e hospitais na região de Strelitz, bem como a distribuição de alimentos para os pobres durante as épocas de fome. Ele também construiu várias igrejas na área, incluindo a Catedral de Strelitz.
Carlos Miguel de Meclemburgo-Strelitz faleceu em 5 de junho de 1752, em Mirow, aos 44 anos. Ele foi sucedido por seu sobrinho, Adolfo Frederico III, que tinha apenas seis anos de idade na época. Carlos Miguel foi lembrado por seus súditos como um governante justo e benevolente, que trabalhou incansavelmente para melhorar suas vidas e construir uma sociedade próspera.
Em conclusão, Carlos Miguel de Meclemburgo-Strelitz foi um governante notável que fez importantes contribuições para a economia, a cultura e a política da região de Strelitz. Ele também trabalhou para promover a educação, a saúde e a justiça social em sua terra natal. Sua memória é lembrada até hoje como um exemplo de liderança comprometida com o bem-estar dos cidadãos.