Nel 2007 viene convocato per la prima volta dal commissario tecnico della nazionale argentina, Diego Maradona. Due anni dopo, partecipa alla Coppa del Mondo FIFA 2010 in Sudafrica, dove risulta essere uno dei migliori interpreti del torneo. Nella competizione, Romero sigla tre clean sheet nelle prime tre partite della fase a gironi e poi continua ad esibirsi a livelli elevati in tutte le partite successive. Il suo contributo aiuta la squadra argentina a raggiungere i quarti di finale del torneo, dove vengono eliminati dalla Germania.
Nel 2011, Romero si trasferisce in Europa, diventando un giocatore del club olandese AZ Alkmaar. Con il club olandese, continua le sue prestazioni di alto livello, raggiungendo la finale di Europa League nella stagione 2012-2013. Nel corso del torneo, Romero sigla un clean sheet nei quarti di finale contro il Benfica e uno in semifinale contro il Valencia.
In totale con la maglia dell’AZ Alkmaar, Romero ha disputato 59 partite in due stagioni e mezza e si è guadagnato il soprannome di “Samurai Blu” per le sue prestazioni in campo.
Successivamente, Romero si trasferisce in Italia e diventa un giocatore della Sampdoria. Nel club italiano, gioca un ruolo da protagonista, mantenendo una media di quasi un clean sheet ogni due partite, e dimostrandosi un portiere affidabile ed efficiente.
Nel 2015, il Manchester United ne riconosce la bravura tra i pali e lo ingaggia come secondo portiere dopo David De Gea. Nel club inglese, Romero ha giocato prevalentemente le partite della Coppa d’Europa e della Coppa di Lega, ma ha comunque dimostrato di essere un ottimo portiere.
Il 16 maggio 2017, Romero vince la sua prima coppa con il Manchester United, ossia l’Europa League. La partita conclusiva contro l’Ajax Amsterdam viene giocata all’estadio di Stoccolma, in Svezia, e Romero firma un clean sheet rendendosi decisivo per la vittoria del trofeo.
Nel 2018, Romero viene convocato per il campionato del mondo in Russia dove torna a sostituire David De Gea. L’Argentina non raggiunge le semifinali ma Romero mette in mostra le sue abilità tra i pali, concedendo solo 3 gol in quattro partite.
In generale, Sergio Romero è considerato uno dei migliori portieri al mondo. Il suo atteggiamento tranquillo e la sua abilità nel parare i tiri hanno soddisfatto i migliori allenatori e giocatori di calcio del mondo. Inoltre, la sua carriera come portiere è caratterizzata da numerosi successi con club e nazionale, dimostrando di fare la differenza.